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2017年度角膜病学组十大科研亮点

发布时间:2018-07-23 浏览:294
亮点一
史伟云教授荣获2017年度山东省科技最高奖
  山东省科技最高奖奖励再不同科技领域有重大贡献的科学家,自2002年山东科技最高奖设立以来,先后仅有23人获此殊荣。


  史伟云从事眼科医教研一线工作37年,是国内极少独立完成各类角膜移植手术超万例的专家,现任中华医学会眼科分会角膜病学组组长。针对我国角膜供体严重匮乏和角膜病诊疗技术落后两大难题做出突出贡献。


  提出生物组织脱细胞的渗透压平衡理论,彻底解决了角膜脱细胞的关键理论和技术问题,研发的新型生物工程角膜临床应用效果完全达到了人角膜供体水平,可解决我国50%以上的角膜供体匮乏问题。建立了共焦显微镜指导角膜病诊疗技术体系,创新了适合我国国情的系列复杂疑难角膜手术方式。建立了首个国际角膜移植手术技术培训基地。


  先后主持863项目、973课题、国家基金重点项目等30余项。获国家科技进步二等奖2项,山东省科技进步一等奖4项,出版专著2部,发表论文270篇,获国家发明专利授权10项,成果转让2项。



亮点二
糖尿病角膜病变治疗的应用基础研究(谢立信)

  我国已成为全球糖尿病患者最多的国家,在糖尿病眼部并发症方面,近一半的患者会出现原发性糖尿病角膜病变,表现为眼部干燥、不适和烧灼感、反复上皮糜烂、持续性缺损、角膜溃疡等,最终导致角膜溃疡甚至穿孔,治疗棘手,预后差,目前临床上尚无有效的治疗手段。山东省眼科研究所谢立信教授和周庆军研究员团队在前期发病机制研究取得突破的基础上(Diabetes 2014;63(12):4262-4274.;2016;65(7):2020-31.),与瑞典Patrik Danielson教授研究组合作,利用糖尿病角膜病变动物模型,系统研究了维生素C衍生物、神经营养因子、透明质酸钠和骨髓间充质干细胞移植对糖尿病角膜上皮再生、神经再生、角膜敏感度恢复、干眼等的治疗作用及其机制,为糖尿病角膜病变等神经相关角膜病的发病机理、药物筛选和临床治疗提供了新的思路。阶段性成果发表在“Invest Ophthalmol Vis Sci”、“Stem Cells Transl Med”和“Cornea”杂志上。


参考文献

[1] Di G, Du X, Qi X, Zhao X, Duan H, Li S, Xie L*, ZhouQ*. Mesenchymal Stem Cells Promote Diabetic Corneal Epithelial Wound HealingThrough TSG-6-Dependent Stem Cell Activation and Macrophage Switch [J]. InvestOphthalmol Vis Sci. 2017;58(10):4344–4354.

[2] Di G, Qi X, Zhao X, Zhang S, Danielson P*, Zhou Q*.Corneal Epithelium-Derived Neurotrophic Factors Promote Nerve Regeneration [J].Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(11):4695-4702.

[3] Chen J, Lan J, Liu D, Backman LJ, Zhang W, Zhou Q*,Danielson P*. Ascorbic Acid Promotes the Stemness of Corneal EpithelialStem/Progenitor Cells and Accelerates Epithelial Wound Healing in the Cornea[J]. Stem Cells Transl Med. 2017;6(5):1356-1365.

[4] Di G, Qi X, Zhao X, Zhang S, Zhou Q*. Efficacy ofSodium Hyaluronate in Murine Diabetic Ocular Surface Diseases [J]. Cornea. 2017;36(9):1133-1138. 


亮点三
我国角膜专家参与的DEWS2出版(徐建江、刘祖国)

  徐建江教教和刘祖国教授参与DEWS2的撰写、参与TFOS DEWS II(Dry Eye Workshop II) (TFOS干眼病专家共识)英文版编写,并与2017年发表。


  背景:国际干眼指南第二版(DEWS II)由TFOS学会牵头,来自12个国家的25位领域内顶级专家组成执行委员会具体负责,于2017年7月发表于The ocular surface杂志,这是继2007年DEWS发表以来10年后的首次更新。


  DEWSII是干眼及眼表疾病领域最新国际指南,总结归纳了过去十年中干眼及相关眼表疾病基础和临床研究的丰硕成果。DEWSII能为中国干眼及眼表疾病的疾病、患者教育提供最新的学术支持和指导。


  DEWSII英文原版分为12个章节,总长度为387页,总字数超过44万字。诺华于2017年从TFOS学会购买了中文翻译版权,角膜病学组将组织专家进行翻译,旨在通过DEWSII中文翻译工作,加强干眼及眼表疾病领域相关的疾病教育。


亮点四
《棘阿米巴角膜炎》一书由德国springer出版社与人民卫生出版社共同出版(孙旭光)

  北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼微生物研究室积近30年研究积累,在人民卫生出版社中国图书走出去项目支持下,由孙旭光教授主编的英文版阿米巴角膜炎诊断与治疗一书,由德国springer出版社与人民卫生出版社共同出版,在国际上发行。该著为国际上第一本有关阿米巴角膜炎的英文专著,详细介绍了该病的流行病学,病原学,病理机理,临床表现与分级,诊断与鉴别,实验室检查与研究方法,以及治疗,书中还重点介绍了我国相关研究成果及临床经验。


  北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼微生物研究室积近30年研究积累,在人民卫生出版社中国图书走出去项目支持下,由孙旭光教授主编的英文版阿米巴角膜炎诊断与治疗一书,由德国springer出版社与人民卫生出版社共同出版,在国际上发行。该著为国际上第一本有关阿米巴角膜炎的英文专著,详细介绍了该病的流行病学,病原学,病理机理,临床表现与分级,诊断与鉴别,实验室检查与研究方法,以及治疗,书中还重点介绍了我国相关研究成果及临床经验。



亮点五
治疗LASIK术后继发角膜扩张新术式—应用近视手术来源角膜材料行同种异体角膜移植手术(李莹) 

  北京协和医院眼科角膜学组于国际首创应用近视手术来源角膜材料行同种异体角膜移植手术治疗LASIK术后继发角膜扩张。LASIK术后继发角膜扩张一直是角膜疾病中处理非常棘手的情况。LASIK术后继发角膜扩张患者由于行准分子激光角膜切削,剩余角膜厚度多数都低于400um,临床上行传统角膜交联治疗存在困难。选择传统角膜移植手术,由于存在7.9mm直径的角膜瓣,角膜移植范围扩大、手术操作极为困难。北京协和医院眼科角膜学组于国际首创应用近视手术来源角膜材料行同种异体角膜移植手术治疗LASIK术后继发角膜扩张,于国际上率先采用SMILE全飞秒激光角膜近视手术的患者术中取材作为角膜供体进行继发角膜扩张患者的角膜移植手术,取得了突破性的进展。手术增加了角膜厚度、生物力学强度,为进一步行角膜交联手术做以准备,有效的帮助患者延缓了病情进展。本研究已于Nature子刊Scinetific reports期刊发表。本项目结果荣获中国医学科学院北京协和医院医疗成果奖。

亮点六
我国学者发现睑板腺新功能(刘祖国、李炜)

  随着现代生活方式的转变,视屏终端的大量使用,干眼的发病率越来越高。近年来,睑板腺在干眼发病中的作用逐渐受到眼科临床的重视。流行病学研究发现,60%以上的干眼患者存在睑板腺功能障碍(MGD)。但由于对睑板腺病理生理的认识并不深入,目前针对MGD的治疗仍是临床难点问题。


  厦门大学眼科研究所刘祖国教授和李炜教授团队在国际著名杂志J Biol Chem和J Cell Mol Med以及眼科基础研究杂志Exp Eye Res连续发文,揭示睑板腺分泌外异蛋白EDA,随睑板腺分泌物进入泪液后,与角膜上皮细胞表面受体结合,调节上皮细胞的增殖,促进角膜上皮细胞的损伤修复;同时调节上皮细胞之间的紧密连接,维持角膜上皮的屏障功能。眼表EDA蛋白缺乏不但导致上皮损伤修复障碍,还容易发生细菌入侵角膜,导致感染性角膜病变。该团队还发现EDA蛋白的这些生理作用是通过激活EGF-EGFR信号通路和SHH信号通路来实现的。


  该系列研究是睑板腺被发现300余年来,首次发现该腺体分泌的蛋白质能调节角膜上皮的增殖与屏障功能。证实睑板腺分泌物不仅仅是眼球的润滑剂,还是角膜上皮的生长调节剂,眼表生理屏障的保护剂。眼表面不同组织成分紧密协作,共同维护正常的眼表微环境。这一系列发现将为MGD相关的眼表疾病治疗翻开新的一页。


参考文献

1.Li S, Zhou J, Bu J, Ning K, Zhang L, Li J, Guo Y, He X, He H, Cai X, Chen Y, Reinach PS, Liu Z, Li W. Ectodysplasin A protein promotes corneal epithelial cell proliferation. J Biol Chem. 2017 Aug 11;292(32):13391-13401.

2.Li S, Zhou J, Zhang L, Li J, Yu J, Ning K, Qu Y, He H, Chen Y, Reinach PS, Liu CY, Liu Z, Li W. Ectodysplasin A regulates epithelial barrier function through sonic hedgehog signalling pathway. J Cell Mol Med. 2017 Aug 7.

3.Jeyalatha MV, Qu Y, Liu Z, Ou S, He X, Bu J, Li S, Reinach PS, Liu Z, Li W. Function of meibomian gland: Contribution of proteins. Exp Eye Res. 2017 Oct;163:29-36.


亮点七
睑板腺功能障碍相关干眼患者的最新治疗及相关机制研究(晏晓明)

  MGD相关干眼是目前普遍存在且发病率日益增长的公共卫生问题,对老年人的影响尤其严重。现有MGD相关干眼的治疗仅能暂时缓解症状,且很多患者不能完全得到缓解甚至出现副作用,急需更加有效的治疗手段来解决这一问题。北京大学第一医院晏晓明教授及其研究团队发现,强脉冲光(intense pulsed light,IPL)可以显著改善MGD相关干眼患者的症状和体征,在国际上率先探讨了其治疗机制可能是IPL可以显著降低MGD相关干眼患者泪液中的炎症指标。另外,IL-17A和IL-6在MGD相关干眼患者的发病机制中起至关重要的作用,并且经过IPL治疗,炎症因子(IL-6和PGE2)的降低与患者部分临床症状体征的改善相一致,说明炎症因子的降低有助于改善这部分干眼患者的眼表不适症状,这为临床上的抗炎治疗提供了依据,对丰富这一领域的知识具有重要意义。总之,IPL作为一种相对较新的治疗方法,不仅可以改善睑板腺功能,还能降低眼表炎症反应,两个作用机制相辅相承,为MGD相关干眼患者带来了福音。成果发表在“American Journal of Ophthalmology”杂志上。

参考文献

1.Liu R, Rong B, Tu P, Tang Y, Song W, Rolando T, Melissa T, Yan X*. Analysis of Cytokine Levels in Tears and Clinical Correlations After Intense Pulsed Light Treating Meibomian Gland Dysfunction [J]. Am J Ophthalmol. 2017 Nov;183:81-90.


亮点八
TUBA3D基因突变在圆锥角膜发病机制中起重要作用(高华)

  圆锥角膜是一种常见的与遗传相关的致盲性角膜疾病。其致病基因的发掘与鉴定一直是圆锥角膜研究领域的热点和难点。山东省眼科研究所高华教授团队临床上诊断了1个圆锥角膜双胞胎家系,课题组利用全外显子组测序技术对家系中的4 名核心成员进行了测序,并通过位点的整合、过滤、功能预测、注释、遗传模式及新生突变等生物信息学手段进行了筛选分析,找到了新的致病基因突变TUBA3D c.C31T(p.Q11X);随后在200 散发病例和200 正常对照中对上述两个基因进行验证,结果分别2 例散发病人中检测到了位于TUBA3D 的其他杂合突变,在正常人中都未检测到变异,验证了其致病性;进一步功能机制研究发现:1)双胞胎病人与其正常父母相比TUBA3D 基因表达水平降低,尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA)及基质金属蛋白酶1(MMP1)表达升高,2)TUBA3D 基因突变后,其蛋白变得不稳定,并且可导致人角膜成纤维细胞基质金属蛋白酶的高表达和氧化压力升高,从而减少了角膜中的细胞外基质,导致了圆锥角膜的发生。本研究通过外显子组测序发现了圆锥角膜的新的致病基因,并通过功能研究探讨其致病机制,进一步了阐明圆锥角膜的发病机理,为圆锥角膜早期诊断及治疗提供新靶点和思路。该研究在2017年《Sci Rep.》发表。

参考文献

Hao XD, Chen P, Zhang YY, Li SX, Shi WY, Gao H. De novo mutations of TUBA3D are associated with keratoconus. Sci Rep. 2017 Oct 19;7(1):13570. doi: 10.1038/s41598-017-13162-0.

亮点九
“不同胚层来源器官损伤后再生细胞命运及调控生理性修复的研究”获得科技部重点研发项目资助(王丽强)

  组织器官损伤后,生理性修复恢复器官功能,而病理性修复导致纤维化、器官功能障碍。有效促进损伤后再生修复是临床亟待解决的重大问题。成体干细胞是组织器官保持稳态和修复的重要参与者。由中国人民解放军总医院眼科牵头,王丽强教授担任首席科学家,联合肾脏疾病国家重点实验室、国家临床医学研究中心,南开大学药物化学生物学国家重点实验室,国家生物产业基地(武汉)华中农业大学实验动物中心、干细胞中心,百奥赛图基因生物有限公司组成攻关团队,项目“不同胚层来源器官损伤后再生细胞命运及调控生理性修复的研究”得到国家重点专项干细胞和再生医学项目资助,资助金额2983万元。


  该项目旨在阐明调控机体生理性与病理性修复的分子网络,揭示组织器官损伤修复的新机制,最终达到促进机体生理性修复的目的。项目专家组组长解放军总医院陈香美院士,由中国科学院动物研究所周琪院士、胡宝洋教授、301医院黄一飞教授、山东省眼科医院史伟云教授、解放军军事医学科学院李松院士、同仁医院王宁利教授、上海眼耳鼻喉医院孙兴怀教授担任项目专家组成员。



亮点十
世界首例组织工程角膜内皮移植(张明昌)

  角膜病是世界三大致盲疾病之一,我国角膜移植材料来源匮乏一直是治疗该病的突出问题。目前人工生物工程角膜解决了前板层角膜供体问题,但却仍无法解决最关键同时也是决定角膜植片寿命和功能的角膜内皮细胞层问题。目前无含人角膜内皮细胞全层植片成功构建的相关报道,利用病毒/癌基因转染构建的永生化角膜内皮细胞系存在致病、致瘤、致畸等潜在风险,利用胚胎干细胞等诱导分化的角膜内皮细胞存在伦理学争议。


  武汉协和医院眼科张明昌教授牵头课题组首次应用非转染的角膜内皮祖细胞,并作为种子细胞运用到组织工程角膜内皮植片构建,用羊膜负载,经国家相关部门备案及伦理批准,进行了3例探索性内皮移植治疗角膜内皮失代偿(DMEK)的临床研究,追踪(2例6月、1例4月)结果显示患者症状消除,首例患者术前角膜厚度729μm,术后角膜厚度586μm,3例角膜厚度下降30%以上。

参考文献

1.Liu X, Tseng SC, Zhang MC, et al. LIF-JAK1-STAT3 signaling delays contact inhibition of human corneal endothelial cells. Cell Cycle 2015;14:1197-206

2.Zhang MC, Liu X, Jin Y, et al. Lamellar keratoplasty treatment of fungal corneal ulcers with acellular porcine corneal stroma. Am J Transplant. 2015 Apr;15(4):1068-75.

3.张明昌(首席) 2017年国家重点研发计划重点专项:构建含人角膜内皮细胞组织工程角膜植片的相关实验研究,项目编号:YS2017YFGH000137



亮点十
组织工程角膜内皮细胞膜片临床前评价(洪晶)(并列)

  由北京大学第三医院眼科中心的洪晶教授带领的研究团队长期致力于角膜内皮移植的基础及临床研究,现已经熟练掌握角膜内皮细胞的培养及鉴定、载体材料的制备及保存、植片制备和手术方法等技术并推动了角膜内皮移植手术在中国的发展。但临床上供体材料缺乏,即限制了角膜内皮移植手术的全面发展,也无法满足临床需要,而组织工程概念的提出为这些问题带来了希望。组织工程角膜一直是角膜领域的研究热点,但角膜内皮膜片的研发一直没有突破性的进展,仍处于探索之中。角膜内皮细胞(corneal endothelial cells, CECs)对维持角膜的正常厚度和透明性十分重要。洪晶教授团队对于体外构建内皮细胞进行动物实验。实验动物模型的选择是决定基础研究能否应用于临床的关键。非人类灵长类(猕猴、猩猩、狒狒)基因约98.77%与人类同源。非人类灵长类进化程度高,在亲缘关系上与人类最接近。因此,非人类灵长类动物是角膜内皮细胞临床前研究的最理想的实验动物31。因此是最理想的动物模型。团队成员在试验中成功将细胞构建于体外并成功构建组织工程角膜内皮细胞膜片,并应用于猴眼进行DMEK手术,研究成果于Mol Med Rep杂志上发表多篇文章。

参考文献

1.Yumei Diao,Jing Hong,Evaluation of porcine Descemet membrane as a carrier for tissue-engineered corneal endothelium sheet in vivo,Experimental and Therapeutic Medicine,2017 

2.Yu mei Diao, Jing Hong.Feasibility and Safety of Porcine Descemet Membrane as a Carrier for Generating Tissue-Engineered Corneal Endothelium. Mol Med Rep,2015,12(2):1929-34. 

3.Yu mei Diao, Jing Hong.Rho-associated protein kinase inhibitor, Y-27632, significantly enhances cell adhesion and induces an S phase to G1 phase transition in rabbit corneal endothelial cells. Mol Med Rep. 2015 12(2):1951-6.

4.Rong-mei Peng,jing Hong,Mertk gene expression and photoreceptor outer segment phagocytosis by cultured rat bone marrow mesenchymal stem cells,Molecular Vision,2017


亮点十二

发现新的干眼抗炎药物(免疫抑制剂、MK2抑制剂、SERPINA3K)

完成团队:厦门大学刘祖国教授团队

参考文献

1.Wu Y, Bu J, Yang Y, Lin X, Cai X, Huang C, Zheng X, Ouyang W, Li W, Zhang X, Liu Z. Therapeutic Effect of MK2 Inhibitor on Experimental Murine Dry Eye. Investigative ophthalmology & visual science 2017, 58, (11), 4898-4907.

2.Zhang X, Lin X, Liu Z, Wu Y, Yang Y, Ouyang W, Li W, Liu Z. Topical Application of Mizoribine Suppresses CD4+ T-cell-Mediated Pathogenesis in Murine Dry Eye. Investigative ophthalmology & visual science 2017, 58, (14), 6056-6064

3.Zheng X, Cui H, Yin Y, Zhang Y, Zong R, Bao X, Ma JX, Liu Z, Zhou Y. SERPINA3K Ameliorates the Corneal Oxidative Injury Induced by 4-Hydroxynonenal. Investigative ophthalmology & visual science 2017, 58, (7), 2874-2883.


亮点十三

干眼治疗新理念:聚焦眼表微环境

完成团队:厦门眼科研究所李炜教授团队

参考文献

Zhang X, M VJ, Qu Y, He X, Ou S, Bu J, Jia C, Wang J, Wu H, Liu Z, Li W. Dry Eye Management: Targeting the Ocular Surface Microenvironment. Int J Mol Sci. 2017 Jun 29;18(7). 


亮点十四

独创了角膜胶原交联(CXL)治疗圆锥角膜新理念

完成团队:中山眼科中心黄挺教授团队

参考文献

Huang T*, Ye R, Ouyang C, Hou C, Hu Y, Wu Q. Use of Donors Predisposed by Corneal Collagen Cross-linking in Penetrating Keratoplasty for Treating Patients with Keratoconus. Am J Ophthalmol, 2017;184:115-120.


亮点十五

发现地塞米松通过中性粒细胞胞外陷阱(NETs)抑制金黄色葡萄球菌的机制

完成团队:浙江大学第二附属医院晋秀明教授团队

参考文献

Wan T, Zhao Y, Fan F, Hu R, Jin X. Dexamethasone Inhibits S. aureus-Induced Neutrophil Extracellular Pathogen-Killing Mechanism, Possibly through Toll-Like Receptor Regulation. Front Immunol. 2017 Feb 9;8:60. 



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